Harvard Üniversitesi Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bölümü Başkanı Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil’in yönetimindeki araştırma ekibi, deney farelerinde kalp hastalığını (damar sertliği), karaciğer yağlanmasını ve tip 2 diyabeti aynı anda önleyen ve iyileştiren yeni bir ilaç geliştirdi. Tek bir proteinin bloke edilmesine dayanan yeni ilaç, sağlıksız beslenen ve söz konusu hastalıklara genetik eğilimi olan ve bu hastalıkların en ağır şekillerini gösteren farelerde son derece etkili sonuçlar verdi. Bu heyecan verici çalışma, dünyanın önde gelen bilim dergisi Nature’da da yayımlandı.
Hotamışlıgil’in laboratuvarında daha önce, yağları birbirine bağlayan iki protein keşfedilmiş ve bunların eksik olduğu fareler uzun yıllar incelenmişti. Bu farelerde, yüksek kolesterol ya da yağ içeren diyetlerle beslendiklerinde, en ağır koşullarda bile ateroskleroz, tip 2 diyabet ve karaciğer yağlanması gibi metabolik hastalıkların oluşmadığı görüldü. Son olarak, bu genlerin, obeziteyle ilintili bir hastalık olan astımın gelişmesinde kritik olduğu ortaya çıkarılmıştı.
Harvard ve Bristol-Myers Squibb bilimadamlarını bir araya getiren bu yeni ve heyecan verici araştırma, özel bir bileşiğin farelerde bu koruyucu etkileri nasıl taklit ettiğini ve böylece fareler aşırı şişman olsalar ya da çok yağlı yiyeceklerle beslenseler bile diyabet, kalp hastalığı gibi metabolik hastalıklara karşı güçlü bir bağışıklığın geliştiğini gösterdi. Ağızdan alınabilen yeni ilacın kullanımı, yalnızca bu hastalıkların gelişimini önlemekle kalmadı; söz konusu hastalıkların gelişmiş olduğu farelerde belirtileri tersine de çevirdi.
Birçok Hastalığa Karşı Bir ılaç
Hotamışlıgil, yeni buluş hakkında şunları söylüyor:
Böyle bir ilacın, geliştirilmesi ve genetik müdahale ile elde edilen etkilerin ağızdan alınabilen bir ilaç ile kopyalanabilmesi, inanılmaz derecede heyecan verici bir gelişme. Bu ilaç, farelerde diyabeti, kalp hastalığını ve karaciğer yağlanmasını aynı anda tedavi etmede çok etkili. Astım ve diğer metabolik hastalıklara karşı da koruyucu bir işlev göreceği doğrultusunda çok güçlü öngörüler mevcut. Dolayısıyla, birbiriyle ilintili birçok hastalığın aynı anda ve bir tek müdahale ile çözülebileceğini gösteren çok önemli bir adım.
aP2 Proteini, Kalp Krizine ve şeker Hastalığına Yol Açıyor
Lipid proteini aP2, yağlı yiyeceklerin alınması durumunda hücrelerde inflamasyon ve metabolik tepkiler yaratan bir sinyal görevi görüyor. Bu
etkilerden bazıları, insülinin kan şekerini düşürmesine karşı vücuttaki
hassasiyeti azaltarak diyabete yol açıyor. Yıllarca bu proteinlerin yalnızca yağ hücrelerinde etkili olduğuna inanılmasına rağmen, 2001’de, Hotamışlıgil ve çalışma arkadaşları, aP2’nin aynı zamanda, kan dolaşımında hücresel döküntü ve mikroplarla beslenen ve kolesterole bağlı damar hasarında anahtar rol oynayan makrofaj hücrelerinde de bulunduğunu keşfettiler. aP2 sinyalleri, makrofajları, kolesterol yüklemeye ve damar duvarlarına yapışan ‘köpük hücreler’ haline gelmeye yönlendiriyor. Bu yolun sonunda parçalanıp kalp krizini tetikleyen ve ölüme yol açan tehlikeli damar cidar yağ tabakaları oluşuyor. Bu zararlı etkiler, lipidlere bağlanan proteinlerin genetik yollarla azaltılması ile ortadan kaldırılabiliyor ve deney hayvanlarında kalp krizi ve buna bağlı ölüm gözlenmiyor.
Bir sonraki aşamada, Hotamışlıgil’in ekibi, araştırma uzmanı Dr. Gürol Tunçman ve Dr. Eric Rimm ile birlikte, fazla kilolu olan, yüksek yağ tüketen, ama yine de sağlığını koruyan insanlar üzerinde geniş çaplı bir genetik tarama başlatıyor ve sonucunda aP2 geninin insanlarda mutasyona uğramış bir türüyle karşılaşıyor. Doku testleri, bu doğal genetik değişikliği taşıyan az sayıdaki insanda aP2 proteininin üretimini azaltan bir değişim meydana geldiğini gösteriyor. Hotamışlıgil, bu çalışmanın sorumluluğunu ekibinde görev yapan yine bir Türk araştırmacı olan Dr. Gürol Tunçman’a veriyor ve 2006’da yayımlanan bir raporda, aP2’nin genetik bir varyasyonuna sahip olan bireylerin, tip 2 diyabet ve kalp hastalığı gibi tehlikelere karşı korundukları, bilim dünyasına duyuruluyor.
Söz konusu genin hem farelerde, hem de insanlarda diyabeti ve kalp hastalığını önlemedeki rolü netlik kazandıktan sonra, genetik mutasyonların etkilerini ilaçlarla sağlamaya yönelik çalışmalara başlanıyor. Hotamışlıgil ve meslektaşı Dr. Rex Parker, genin koruyucu etkilerini bir ilaçla ortaya çıkarabilmek için aP2 proteinine karşı bir kimyasal geliştirmek amacıyla bir çalışma başlatıyorlar. Hotamışlıgil, bu protein türünü önleyici bir ilaç yapmanın geleneksel bir modeli olmadığını, dolayısıyla başlangıçta pek çok insanın böyle bir şeyin başarılabileceğine bile inanmadığını söylüyor. Ama sorunlar teker teker aşılıyor ve BMS309403 olarak bilinen bir ilaç, uzun yıllar süren yoğun çabalar sonucunda geliştiriliyor. Bu ilaç, aP2 proteininin yağ asitlerine bağlanma yeteneğini ortadan kaldırıyor. Söz konusu yetenek, yüksek yağ ya da kolesterol içeren besinler alındığında inflamasyona ve metabolik tahribata yol açıyor; ilaç, tehlikeli reaksiyonlardan vücudu koruyor. Bilimadamları, ilginç bir şekilde, ilacın normal beslenen ve zayıf olan hayvanlara herhangi bir şekilde etki etmediğini söylüyorlar. Bu da yeni ilacın ancak tehlikeli durumlarda görev yaptığı ve insanlarda istenmeyen yan etkilere yol açmayacağı anlamına geliyor; ama bunun ilave araştırmalarla ve insanlar üzerindeki çalışmalarla kesinlik kazanması gerekiyor.
ılacın Koruyucu Etkileri
Bu yeni kimyasalın elde edilmesinden sonra, büyük heyecanla beklenen
noktaya geliniyor ve hasta hayvanlara verildiğinde etkili olup olmadığının ve çalışma mekanizmalarının tespiti için çalışmalara başlanıyor. Bu çalışmalar, Hotamışlıgil’in ekibinde araştırmacı olarak görev yapan, Japon kardiyoloji ve metabolizma uzmanı Dr. Masato Furuhashi tarafından tamamlanıyor. Önce, hastalık gelişiminden koruyucu etkileri görmek amacıyla ateroskleroz ve kalp hastalığına yatkın olacak biçimde genleri yapılandırılan farelere yüksek kolesterol içeren besinler veriliyor ve aynı anda tedaviye başlanıyor. Diğer bir grupta ise ilacın halihazırda mevcut olan hastalığı çevirip çeviremeyeceğini görmek için, hastalığın ileri safhalarına kadar beklendikten sonra tedavi başlatılıyor. Her iki deneyde de ilaç tedavisi hayvanların damarlarındaki yağ plaklarının boyutunu çarpıcı bir şekilde küçültüyor.
Bilimadamları, bu ilacın diyabet üzerindeki etkisini araştırmak için, hem şişman ve insülin direnci gösteren genetik hayvan modelini, hem de
diyabeti teşvik edici aşırı yağlı ve kalorili diyetle beslenen normal fareleri kullandılar. Her iki hayvan modelinde de ilaç alan farelerde kan şekeri normal kalıyor ve insülin hassasiyetinde artış görülüyor. Testler aynı zamanda, ilacın Hotamışlıgil tarafından daha önce keşfedilen ve JNK adı verilen gen yolundaki bozuklukları da azalttığını gösteriyor. JNK, yağlı diyetlerde inflamasyonu ve insülin direncini tetikliyor.
Hotamışlıgil, ilacın bir başka önemli ve sık karşılaşılan metabolik hastalık olan karaciğer yağlanmasına karşı da önemli ölçüde koruyucu etki gösterdiğini söylüyor.
Sırada ınsanlar Var
ınsanlar üzerinde yapılan genetik tarama çalışmaları, bu tür bir ilacın
insanlarda da etkili bir biçimde kullanılabileceğini gösterse de Hotamışlıgil bunun kanıtlanması gerektiğini vurguluyor. Bir sonraki adımda, hayvanlarda daha detaylı toksisite testleri yapılacak ve ardından insanlar üzerinde denemelere geçilecek.
Sonuç itibariyle yeni araştırma, aP2 proteininin tehlikeli fonksiyonlarının ağızdan alınabilen bir ilaç ile oral bir bileşikle ortadan kaldırılabileceğini gösteriyor. Böylece, aP2’yi hedefleyerek, tip 2 diyabet ve ateroskleroz gibi metabolik hastalıkları önlemek ve tedavi etmek için daha pek çok yeni etken maddenin bulunabileceği düşünülüyor. Hotamışlıgil, bu araştırmanın, kurumlararası ve disiplinlerarası bilimsel çalışmanın güzel bir örneği olduğunu, keşif ile uygulamayı birleştirmek, sanayi-akademi işbirliğini sağlamak açısından önem taşıdığını ve örnek teşkil ettiğini söylüyor.